Variações da primeira lei de Mendel

Os alelos letais são uma exceção clássica à proporção 3:1 da primeira lei de Mendel porque a viabilidade do genótipo deixa de ser uniforme: certas combinações alélicas inviabilizam o desenvolvimento, distorcendo a proporção fenotípica esperada na descendência. O ponto-chave é distinguir os dois efeitos de um mesmo alelo — um fenotípico (cor, forma, tamanho) e outro letais (sobrevivência) —, fenômeno chamado de pleiotropia. No camundongo amarelo, o alelo $\mathrm{A^{Y}}$, além de determinar pelagem amarela, causa morte em homozigose; como os embriões $\mathrm{A^{Y}A^{Y}}$ morrem antes do nascimento, dos zigotos formados apenas os $\mathrm{A^{Y}A}$ (amarelos) e $\mathrm{AA}$ (aguti) sobrevivem, gerando 2:1.

Outro caso é a anemia falciforme: o alelo $\mathrm{Hb^{S}}$ em homozigose provoca falcização grave e alta mortalidade antes da reprodução em ambientes sem tratamento, enquanto o heterozigoto tem traço falciforme e vantagem contra malária — exemplo de heterozigoto vantajoso. Já em doenças de herança dominante de manifestação tardia, como a doença de Huntington, o alelo letal não impede a reprodução, pois os sintomas surgem após a idade fértil, o que explica a persistência do alelo na população.

As provas costumam cobrar: (1) cálculo de proporções em cruzamentos com letais, exigindo perceber que a morte altera o denominador; (2) interpretação de heredogramas em que certos genótipos nunca aparecem; (3) relação com pleiotropia, penetrância e expressividade; e (4) comparação com a proporção mendeliana clássica, sempre lembrando que a primeira lei continua válida — o que muda é apenas a sobrevivência diferencial dos genótipos, de modo que a segregação dos alelos permanece 1:2:1, mas o fenótipo observado na prole viável aparece como 2:1, e essa distinção entre proporção genotípica e fenotípica é justamente o que separa o aluno que decorou do aluno que compreendeu o mecanismo.

Na dominância incompleta, o alelo não se sobrepõe ao outro: ambos se expressam no heterozigoto, produzindo um fenótipo que fica entre os dois homozigotos, e não igual a um deles. Isso acontece porque o alelo dominante não é capaz de, sozinho, gerar quantidade suficiente de produto gênico para reproduzir o fenótipo do homozigoto — o resultado é um "meio-termo" dosado.

A codominância é um padrão de herança em que o heterozigoto manifesta, ao mesmo tempo, as duas características determinadas pelos alelos, sem que haja dominância de um sobre o outro nem formação de fenótipo intermediário — por isso ela se distingue da herança intermediária (ou dominância incompleta), na qual o heterozigoto apresenta um fenótipo misturado, como a flor rosa originada do cruzamento entre plantas de flores vermelhas e brancas puras.

Na codominância, ao contrário, os dois alelos têm expressão plena e independente, e o resultado é a coexistência de ambos os produtos gênicos no mesmo indivíduo; um exemplo clássico é a anemia falciforme: indivíduos heterozigotos (HbA/HbS) produzem, simultaneamente, hemoglobina normal e hemoglobina S, o que lhes confere o chamado traço falcêmico, geralmente assintomático, mas com hemácias que podem assumir a forma de foice em condições de baixa oxigenação — note que o heterozigoto não é doente como o homozigoto HbS/HbS nem idêntico ao homozigoto HbA/HbA, o que evidencia a expressão conjunta dos dois alelos.

Outro caso é o sistema ABO, no qual o genótipo I^A I^B determina o grupo AB, com a presença simultânea dos antígenos A e B na superfície das hemácias, sem que um anule o outro; já o sistema MN e a pelagem malhada do gado ilustram a mesma lógica.

Dominar a diferença entre codominância e herança intermediária, portanto, é decisivo para não perder pontos em questões que exploram justamente essa confusão conceitual.

A pleiotropia é a propriedade de um gene de produzir efeitos fenotípicos múltiplos, isto é, uma única sequência de DNA, ao codificar uma proteína ou controlar uma via metabólica, acaba influenciando vários caracteres. A explicação mecanística está no fato de que a maioria dos genes age em cascatas bioquímicas ramificadas: uma enzima defeituosa pode bloquear uma via metabólica, acumular um intermediário tóxico e, ao mesmo tempo, prejudicar vários tecidos, como ossos, olhos, vasos e sistema nervoso. É por isso que a pleiotropia aparece em doenças genéticas humanas tão variadas e é tão explorada em questões de genética médica. Um caso didático é o da anemia falciforme: uma mutação pontual no gene da beta-globina troca o aminoácido ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia, o que altera a carga elétrica e a solubilidade da hemoglobina.

Com isso, as hemácias assumem forma de foice, sofrem hemólise precoce (anemia), obstruem capilares (crises vaso-oclusivas, dor intensa, infarto e esplenomegalia) e ainda provocam icterícia e maior susceptibilidade a infecções. Assim, um único nucleotídeo trocado gera efeitos hematológicos, vasculares, ósseos e imunológicos — retrato típico da pleiotropia.

Guarde, portanto, a relação de um para muitos: um gene, muitos efeitos — e lembre-se de que a anemia falciforme, a fenilcetonúria e a síndrome de Marfan são os exemplos mais recorrentes de pleiotropia na literatura de vestibular e de ENEM.

As variações da expressão fenotípica ocorrem quando a relação entre genótipo e fenótipo deixa de ser direta e previsível, o que se manifesta por meio de fenômenos como penetrância e expressividade variável. A penetrância mede a proporção de indivíduos com determinado genótipo que efetivamente expressam o fenótipo correspondente: se todos manifestam, diz-se penetrância completa; se apenas parte, penetrância incompleta, o que explica por que uma característica pode "pular" gerações mesmo com o alelo presente. Já a expressividade descreve a intensidade ou o grau com que o fenótipo se manifesta entre os que o expressam, gerando desde formas leves até graves da mesma condição.

Outro caso didático é a fenilcetonúria, em que o mesmo genótipo pode levar a quadros clínicos distintos conforme a dieta: restrita em fenilalanina, a criança se desenvolve normalmente; sem controle, há retardo mental — mostrando a interação entre gene e ambiente na construção do fenótipo. Também se enquadram aqui os efeitos da temperatura (como a cor da pelagem do coelho himalaia, sensível ao calor), do sexo (genes influenciados por hormônios, como a calvície) e da idade (manifestação tardia de doenças como a coreia de Huntington).