F1 · Aulas 63–64

Doenças genéticas hereditárias específicas

Herança autossômica recessiva

Manifesta-se apenas em homozigose (aa); os heterozigotos são portadores assintomáticos. Padrão típico em heredogramas: pais normais podem ter filhos afetados, e a característica não distingue os sexos. É o padrão da maioria dos erros inatos do metabolismo.

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Na herança autossômica recessiva, o alelo mutante só produz efeito quando não há alelo selvagem compensando, de modo que a proteína funcional produzida pelo alelo normal, mesmo em dose única, costuma bastar para o funcionamento celular. Isso explica por que os portadores (Aa) são fenotipicamente indistinguíveis dos homozigotos dominantes (AA) na maioria dos casos, e por que a consanguinidade aumenta tanto o risco: casamentos entre parentes elevam a chance de dois portadores do mesmo alelo raro se encontrarem, sendo esse o clássico motivo pelo qual heredogramas de doenças recessivas raras, como a fibrose cística ou a fenilcetonúria, frequentemente mostram primos afetados.

Na fenilcetonúria, por exemplo, a deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase impede a conversão de fenilalanina em tirosina; o acúmulo do aminoácido lesa o sistema nervoso e causa deficiência intelectual se a dieta não for restrita desde o nascimento — daí o teste do pezinho, que detecta a doença antes dos sintomas. Como não há gene no cromossomo X envolvido, homens e mulheres adoecem na mesma proporção, e o heredograma costuma exibir "saltos" de geração, com afetados surgindo de pais normais.

Dominar o heredograma e a lógica dos portadores assintomáticos resolve a maioria das questões.

Fenilcetonúria (PKU)

Deficiência da enzima fenilalanina-hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina. O acúmulo de fenilalanina é neurotóxico e causa deficiência intelectual se não tratado. Diagnosticada pelo teste do pezinho; o tratamento é dietético, com restrição de fenilalanina desde o nascimento — por isso adoçantes com aspartame trazem a advertência "contém fenilalanina".

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A fenilcetonúria ilustra bem como um único gene pode desencadear uma cascata metabólica. O gene PAH, no cromossomo 12, codifica a enzima que transforma o aminoácido essencial fenilalanina em tirosina, precursor de dopamina, adrenalina, melanina e hormônios tireoidianos. Na herança autossômica recessiva, só é afetado quem herda duas cópias mutadas, uma de cada genitor heterozigoto — os chamados portadores sadios, com risco de 25% a cada gestação. Sem a enzima funcional, a fenilalanina acumula no sangue e, em excesso, satura o transportador que a leva ao cérebro, competindo com outros aminoácidos e prejudicando a síntese de mielina e neurotransmissores; surgem então deficiência intelectual, convulsões, microcefalia e odor característico na urina.

Como exemplo concreto, pense em dois pais portadores assintomáticos: cada filho tem 25% de chance de nascer com PKU, 50% de ser portador e 25% de ser homozigoto normal.

Fibrose cística

Mutação no gene CFTR, que codifica um canal de cloro. Sua falha produz muco espesso e viscoso nos pulmões e no pâncreas, causando infecções respiratórias recorrentes e má digestão. É uma das doenças autossômicas recessivas mais comuns em populações de ascendência europeia.

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A fibrose cística ilustra bem o mecanismo da herança autossômica recessiva: o gene CFTR está no cromossomo 7, e só manifesta a doença quem herda dois alelos mutados, um de cada genitor. Pais heterozigotos (portadores de apenas uma cópia defeituosa) são fenotipicamente normais, mas têm 25% de chance, a cada gestação, de gerar filho afetado — daí a importância do aconselhamento genético quando há histórico familiar. O defeito compromete o transporte de cloro e água através das membranas celulares, tornando as secreções mucosas anormalmente viscosas, o que obstrui ductos pancreáticos e vias aéreas, favorecendo infecções por Pseudomonas aeruginosa e insuficiência pancreática com esteatorreia.

Como exemplo concreto, considere um casal sem sintomas cujo filho apresenta pneumonia de repetição, baixo ganho de peso e suor salgado — o teste do suor, com dosagem de cloreto acima de 60 mEq/L, associado à genotipagem, confirma o diagnóstico.

Herança autossômica dominante

Manifesta-se já em heterozigose (Aa). Padrão típico: aparece em todas as gerações, indivíduo afetado costuma ter ao menos um progenitor afetado, e a chance de transmissão a cada filho é de 50%, independentemente do sexo.

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Na herança autossômica dominante, o alelo mutante localiza-se em um dos 22 pares de cromossomos não sexuais e, por codificar uma proteína com ganho de função ou por produzir quantidade insuficiente do produto gênico normal, impõe seu efeito mesmo na presença do alelo selvagem — fenômeno chamado de dominância completa.

Vale distinguir esse caso da dominância incompleta, em que o heterozigoto apresenta fenótipo intermediário, e da codominância, em que os dois alelos se expressam simultaneamente, como no sistema ABO; nessas duas situações o padrão de transmissão não é o clássico "tudo ou nada" da dominância completa.

Nos vestibulares e no ENEM, o tema costuma aparecer em heredogramas em que se pede calcular probabilidades condicionais — por exemplo, a chance de um casal Aa × aa ter filho afetado, ou de um indivíduo ainda assintomático ser portador —, além de questões que comparam padrões autossômicos dominantes, recessivos, ligados ao X e mitocondriais; pegadinhas frequentes envolvem confundir penetrância incompleta (nem todo portador manifesta a doença) com dominância incompleta, e esquecer que, sendo autossômico, o risco de 50% por filho independe do sexo da criança, diferentemente do que se observa em heranças ligadas ao cromossomo X.

Doença de Huntington

Distúrbio neurodegenerativo progressivo, de manifestação tardia — em geral entre 30 e 50 anos, já depois da idade reprodutiva, o que explica sua persistência na população apesar de dominante e grave. Ilustra como a seleção natural é pouco eficaz contra doenças de manifestação tardia.

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A doença de Huntington é causada pela expansão de repetições do trinucleotídeo CAG no gene HTT, localizado no cromossomo 4, que codifica a proteína huntingtina; enquanto indivíduos normais apresentam cerca de 10 a 35 repetições, portadores da doença têm geralmente acima de 40, e quanto maior a expansão, mais precoce é o início dos sintomas — fenômeno chamado de antecipação genética, em que a doença tende a se manifestar mais cedo e com maior gravidade nas gerações seguintes, especialmente quando o alelo mutante é herdado do pai. Como o alelo é autossômico dominante, basta uma cópia alterada para o desenvolvimento da doença, e cada filho de um genitor afetado tem 50% de chance de herdar o alelo mutante, independentemente do sexo.

O exemplo concreto clássico é o da população da região do Lago Maracaibo, na Venezuela, que concentra a maior prevalência mundial da doença, com famílias extensas estudadas desde a década de 1980 e fundamentais para a identificação do gene em 1993. Clinicamente, manifesta-se por movimentos involuntários coreicos, deterioração cognitiva e alterações psiquiátricas, com morte cerca de 15 a 20 anos após o início.

Acondroplasia

Forma mais comum de nanismo, causada por mutação num gene que regula o crescimento ósseo. A maioria dos casos surge por mutação nova (não herdada dos pais), o que é comum em doenças dominantes graves, já que reduzem a chance de reprodução do afetado.

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A acondroplasia é provocada por mutações no gene FGFR3 (receptor do fator de crescimento de fibroblastos tipo 3), localizado no cromossomo 4, que codifica uma proteína normalmente responsável por frear a proliferação dos condrócitos na placa de crescimento. A mutação torna o receptor constitutivamente ativo, inibindo exageradamente o crescimento dos ossos longos — daí o encurtamento desproporcional de membros, com tronco e cabeça relativamente preservados. Por ser autossômica dominante, basta uma cópia alterada do gene para manifestar a doença; o genótipo homozigoto dominante, porém, é letal na vida intrauterina ou logo após o nascimento, o que explica por que praticamente todos os afetados são heterozigotos.

Como exemplo concreto, considere um casal em que apenas o pai é acondroplásico heterozigoto (Aa) e a mãe é normal (aa): a cada gestação, a probabilidade de a criança nascer com acondroplasia é de 50%, e a de nascer sem a condição também é de 50%. Note ainda que cerca de 80% dos casos decorrem de mutações novas, geralmente associadas à idade paterna avançada, pois ocorrem nas células germinativas do pai — um detalhe que conecta o tema à gametogênese.

Aconselhamento genético

Orientação a casais sobre o risco de recorrência de uma doença genética na descendência, com base na análise de heredogramas, testes moleculares e cálculo de probabilidades. Ganha importância em casos de consanguinidade, que aumenta a chance de encontro de dois alelos recessivos raros num mesmo indivíduo.

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O aconselhamento genético é um processo clínico multiprofissional que vai além do simples cálculo de risco: envolve anamnese detalhada, construção do heredograma com pelo menos três gerações, verificação de diagnósticos prévios e, quando possível, confirmação laboratorial por cariotipagem, PCR ou sequenciamento. A consulta deve ser não diretiva, ou seja, o geneticista informa probabilidades e opções sem induzir a decisão do casal, respeitando autonomia e aspectos éticos, como sigilo e implicações para parentes que podem ser portadores assintomáticos. Em casos de doenças autossômicas recessivas, o cálculo parte da probabilidade condicional: se ambos os membros do casal são heterozigotos comprovados, o risco de filho afetado é 25%; se um é heterozigoto e o outro tem risco populacional (por exemplo, fibrose cística, cerca de 1/25 na população branca), aplica-se o teorema de Bayes para refinar a chance.

Exemplo concreto: casal consanguíneo (primos em primeiro grau) em que um sobrinho morreu de anemia falciforme — a consanguinidade eleva a probabilidade de ambos carregarem a mutação da beta-globina, e o teste molecular identifica os portadores, permitindo estimar 25% de recorrência em cada gestação, além da opção de diagnóstico pré-natal ou seleção de embriões.