Herança relacionada ao sexo

No sistema XY, o par de cromossomos sexuais é heteromórfico: o X é grande e carrega centenas de genes essenciais à vida, enquanto o Y é pequeno, muito pobre em genes e guarda apenas os chamados genes holândricos, quase todos ligados à função testicular. Essa assimetria explica por que a monossomia de X (síndrome de Turner) é viável, mas a ausência total de um X é letal. O ponto-chave que as provas adoram cobrar é que o sexo não é decidido pelo número de cromossomos X, e sim pela presença ou ausência do Y: indivíduos com cariótipo 47,XXY (síndrome de Klinefelter) são masculinos, e indivíduos 45,X0 são femininos, o que mostra que o Y é o fator determinante, não a contagem de X.

Vale lembrar ainda que o SRY, ao disparar a cascata que forma os testículos, faz o restante da diferenciação masculina depender de testosterona e do hormônio antimülleriano, de modo que falhas nesses passos produzem intersexualidades, tema cada vez mais presente em questões interpretativas.

No sistema X0, o que define o sexo não é a presença de um cromossomo Y, mas a dosagem de cromossomos X: fêmeas têm dois X e machos têm apenas um. Isso muda a forma como a meiose precisa resolver o problema da segregação. Na fêmea XX, os dois X formam um par homólogo normal, pareiam na prófase I e se separam na anáfase I, de modo que todos os óvulos recebem um X. No macho X0, existe um X solitário: na prófase I ele não tem par com quem parear, mas ainda assim se organiza no fuso e migra para um dos polos na anáfase I; na meiose II, as cromátides-irmãs se separam normalmente. O resultado é que metade dos espermatozoides carrega o X e a outra metade não carrega cromossomo sexual algum — por isso o macho é o sexo heterogamético, e a proporção sexual na descendência tende a 1:1.

No sistema ZW, a determinação do sexo depende do tipo de gameta produzido pela fêmea: como ela é ZW, após a meiose forma óvulos com Z ou com W, enquanto o macho ZZ produz apenas espermatozoides com Z. Assim, o sexo da prole é definido pelo óvulo, e não pelo espermatozoide, ao contrário do que ocorre no sistema XY — detalhe que já derruba muitos candidatos em prova.

No sistema haplodiploide, o sexo não é definido pela presença de cromossomos sexuais heteromórficos como X e Y, mas pelo número de conjuntos cromossômicos: indivíduos diploides (2n) desenvolvem-se em fêmeas e haploides (n) em machos, de modo que o próprio grau de ploidia funciona como o "gatilho" do desenvolvimento sexual. O ponto-chave é que a determinação ocorre no momento da fecundação: um óvulo fecundado por um espermatozoide gera zigoto 2n, enquanto um óvulo que não recebe espermatozoide desenvolve-se por partenogênese e origina um macho n. Isso tem consequências genéticas profundas. Como o zangão possui apenas um conjunto de cromossomos, ele não tem par de homólogos para cada gene, ou seja, é hemizigótico — qualquer alelo que ele carregue se expressa fenotipicamente, o que aumenta a eficácia da seleção sobre genes deletérios e explica por que machos haploides costumam ser mais vulneráveis a certas doenças genéticas.

Na meiose, o zangão não pode parear cromossomos homólogos, então sua produção de gametas ocorre por mitose, gerando espermatozoides geneticamente idênticos entre si e ao próprio macho. Já as fêmeas, diploides, fazem meiose normal e produzem óvulos com recombinação gênica.

A base molecular desse padrão está na hemizigose masculina: como o homem possui apenas um cromossomo X, basta um único alelo recessivo para manifestar a doença, enquanto a mulher precisa de dois alelos mutados, um em cada X, para ser afetada. Isso explica por que a frequência de homens afetados é muito maior e por que a condição "salta" gerações quando passa por mulheres portadoras assintomáticas.

Vale lembrar que, nas células somáticas femininas, um dos X sofre inativação (formação do corpúsculo de Barr), mas esse mecanismo é aleatório e não impede que uma portadora heterozigota transmita o alelo mutado a 50% dos filhos. O exemplo clássico é o daltonismo, cujo gene fica no X: um menino daltônico recebe o alelo sempre da mãe portadora, pois do pai herda obrigatoriamente o cromossomo Y — daí a regra de que "o pai nunca transmite o caráter ao filho homem".

Outro caso é a hemofilia A (deficiência do fator VIII), em que filhos homens de mães portadoras têm 50% de chance de serem afetados, enquanto filhas só serão afetadas se o pai também for hemofílico — combinação rara, mas possível. Já a distrofia muscular de Duchenne ilustra bem a gravidade: meninos afetados geralmente não deixam descendentes, o que mantém o alelo em circulação apenas pelas portadoras. É importante contrastar com a herança holândrica (genes do cromossomo Y, transmitidos exclusivamente de pai para filho, como a hipertricose auricular), para deixar claro que nem todo caráter "ligado ao sexo" segue o padrão recessivo do X.

O daltonismo clássico resulta de mutações no gene OPN1LW ou OPN1MW, localizados no braço longo do cromossomo X (Xq28), que codificam as opsinas dos cones sensíveis ao vermelho e ao verde; por isso o nome técnico é deuteranomalia (verde) ou protanomalia (vermelho), e a forma completa, deuteranopia ou protanopia. Como o homem possui apenas um X, basta herdar o alelo mutado da mãe para manifestar a doença — ele é hemizigótico. Já a mulher precisa receber o alelo mutado do pai e da mãe para ser afetada; se tiver apenas um, será portadora assintomática e poderá transmitir a condição a 50% dos filhos homens.

A hemofilia é o exemplo clássico de herança recessiva ligada ao X, e a chave para entendê-la é o fato de o gene envolvido estar no cromossomo X sem correspondente no Y, o que faz os homens expressarem a doença com uma única cópia do alelo mutado, enquanto as mulheres só adoecem se herdarem o alelo mutado dos dois lados. Isso explica por que os homens são muito mais afetados, e as mulheres costumam ser apenas portadoras — fenotipicamente normais, mas capazes de transmitir o alelo a metade dos filhos homens, que terão a doença, e a metade das filhas, que serão portadoras. Como o pai doa o X às filhas e o Y aos filhos, o padrão de transmissão fica claro: um homem afetado nunca transmite o alelo aos filhos homens, mas passa o X alterado a todas as filhas, que serão portadoras obrigatórias.

Vale lembrar ainda que a hemofilia pode surgir por mutação nova, sem histórico familiar, e que, embora o tratamento atual permita vida praticamente normal, a herança permanece o foco conceitual da maioria das questões.

A herança dominante ligada ao X se explica pelo fato de o alelo mutante, mesmo em dose única, já se manifestar: como as mulheres têm dois cromossomos X, basta um alelo alterado para o fenótipo aparecer, enquanto os homens, hemizigotos, possuem apenas um X, de modo que o alelo presente nele é automaticamente expresso — não existe, portanto, alelo normal no outro cromossomo sexual que possa mascarar o efeito. Isso cria um padrão peculiar nos heredogramas: uma mulher afetada heterozigota transmite o alelo defeituoso a metade de seus filhos de qualquer sexo, ao passo que um homem afetado só pode passar o X alterado às filhas, jamais aos filhos, que herdam dele o Y; logo, todo filho homem de pai afetado e mãe não afetada é obrigatoriamente normal.

Caso clássico bastante cobrado é a raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D (ou hipofosfatemia ligada ao X), em que mutações no gene PHEX causam perda renal de fosfato e deformidades ósseas; como o pai afetado transmite a doença a toda a prole feminina, esse é o "exemplo perfeito" da regra. É importante distinguir esse caso da síndrome de Rett, que, embora ligada ao X e dominante, costuma ser letal em meninos hemizigotos e surge quase sempre por mutação nova no alelo paterno, sendo pouco didática para mostrar transmissão paterna a filhas; por isso, nas provas, Rett aparece mais ligada à inativação do X e letalidade em homens, e não como modelo de dominante ligada ao X clássica.

A hipofosfatemia é causada, na maioria dos casos, por mutações no gene PHEX (localizado no braço curto do cromossomo X), que codifica uma enzima responsável por degradar o FGF23, um hormônio produzido pelos osteócitos que inibe a reabsorção de fosfato nos túbulos proximais renais e reduz a ativação da vitamina D. Com a enzima defeituosa, o FGF23 acumula-se em excesso, levando à perda urinária de fosfato e à falha na mineralização óssea, o que explica as deformidades como genu varum e rosário raquítico, além da baixa estatura. Como a herança é dominante ligada ao X, um único alelo mutado já manifesta a doença: homens afetados transmitem o gene a todas as filhas (que serão afetadas, pois herdam o X paterno mutado) e a nenhum filho (que recebe o Y paterno); mulheres afetadas, por sua vez, têm 50% de chance de transmitir o alelo a filhos de ambos os sexos, mas as mulheres heterozigotas costumam ter quadro clínico mais leve que os homens hemizigotos, devido à inativação aleatória do X.