Mutações

As alterações estruturais surgem quando o cromossomo sofre quebras e a reparação da fita de DNA reconecta os fragmentos de modo incorreto, o que explica por que agentes clastogênicos (radiação ionizante, certos quimioterápicos) são tão associados a esse tipo de mutação.

Vale distinguir dois desfechos: as alterações ditas equilibradas — inversões e translocações recíprocas — mantêm todo o material genético, apenas redistribuído, e por isso costumam ser silenciosas no portador, que segue fenotipicamente normal; já as desequilibradas — deleções e duplicações, bem como os produtos de segregação anômala de um genitor translocado — envolvem perda ou ganho de material e costumam gerar fenótipos graves.

As euploidias classificam-se pelo número de lotes cromossômicos (genomas) presentes: a monoploidia corresponde a um único lote (n), situação comum em gametas e em organismos haploides, mas letal ou inviável em muitos animais diploides; a diploidia (2n) é o padrão da maioria dos seres vivos; a poliploidia (3n, 4n, 5n...) resulta do aumento do número de genomas e é frequente em plantas, nas quais muitas vezes gera indivíduos maiores e mais vigorosos — a triploidia (3n) aparece na banana e na melancia sem semente, e a tetraploidia (4n) é induzida artificialmente com colchicina, que inibe a formação do fuso mitótico. O termo "haploidia" costuma ser usado como sinônimo de monoploidia, mas convém lembrar que, a rigor, "haploide" refere-se ao número n típico da espécie, enquanto "monoploide" indica um só genoma — em organismos diploides, coincidem.

Já as aneuploidias envolvem a perda ou o ganho de um ou poucos cromossomos, gerando fórmulas como 2n−1 (monossomia), 2n+1 (trissomia) e 2n+2 (tetrassomia). Quanto maior o desequilíbrio gênico, mais graves as consequências: a maioria das monossomias autossômicas é letal em humanos, enquanto algumas trissomias são viáveis, como a síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21), a síndrome de Edwards (trissomia do 18) e a síndrome de Patau (trissomia do 13). Nos cromossomos sexuais, destacam-se a síndrome de Turner (45, X — monossomia do X), a síndrome de Klinefelter (47, XXY — trissomia dos sexuais, com fenótipo masculino, infertilidade e desenvolvimento de mamas) e a dupla Y (47, XYY).

As causas envolvem erros na separação dos cromossomos (não disjunção) na meiose I ou II, ou ainda mitoses iniciais do zigoto gerando mosaicismo (linhagens celulares com constituições distintas). Exemplo concreto: na síndrome de Down, a meiose materna pode produzir um óvulo com dois cromossomos 21; fecundado por espermatozoide normal, origina zigoto 47, XX (ou XY).

As euploidias se definem pela variação no número de genomas completos (n), e não de cromossomos isolados, o que as distingue das aneuploidias: enquanto estas envolvem ganho ou perda de um ou poucos cromossomos (como na trissomia do 21), aquelas multiplicam o conjunto haploide inteiro. Assim, temos a haploidia (n), a diploidia (2n, condição normal da maioria dos eucariotos), a poliploidia — que abrange triploidia (3n), tetraploidia (4n) e valores superiores — e, mais raramente, a monoploidia funcional em organismos haploides. O ponto-chave é a origem: a poliploidia surge por autopoliploidia, quando há falha na separação dos cromossomos durante a meiose ou mitose de uma mesma espécie (formando gametas 2n que, fecundados, geram zigotos 3n ou 4n), ou por alopoliploidia, quando dois genomas distintos se combinam após hibridação interespecífica seguida de duplicação cromossômica.

Dominar esses três eixos garante acertos seguros nesse tópico, que costuma ser exigido em questões de múltipla escolha e, ocasionalmente, em discursivas que pedem a explicação do mecanismo de formação de um poliploide específico a partir de um esquema fornecido.

As poliploidias constituem um tipo de mutação cromossômica numérica caracterizada pelo aumento do número de conjuntos completos de cromossomos, diferentemente das aneuploidias, em que há ganho ou perda de cromossomos isolados. Elas surgem, em geral, por falhas na separação dos cromossomos durante a meiose ou a mitose, originando gametas diploides (2n) que, ao se unirem, formam zigotos com número ímpar ou par de lotes haploides. Quando o número é par — como na tetraploidia (4n) —, o pareamento na meiose ocorre normalmente e o indivíduo é fértil, o que explica o sucesso evolutivo e agrícola de muitas plantas tetraploides, como o trigo cultivado (Triticum aestivum, 6n) e a batata-doce.

Já nos casos ímpares, como a triploidia, a meiose é inviável, pois cada cromossomo não encontra par homólogo para sinapse, levando à esterilidade. Essa característica é explorada na produção de bananas e melancias sem sementes, obtidas pelo cruzamento entre parentais tetraploide e diploide, gerando descendentes triploides estéreis.

Vale lembrar que a poliploidia é rara em animais, mas comum em plantas, sendo um importante mecanismo de especiação simpátrica.

A monoploidia designa a condição em que um organismo possui apenas um conjunto cromossômico básico da espécie, ou seja, o número x, e não simplesmente uma carga n qualquer — daí a imprecisão em tratá-la como sinônimo exato de haploidia funcional, pois em espécies já poliploides o gameta, embora seja n, pode carregar vários genomas e não configura monoploidia.

Vale distinguir três situações que as provas adoram misturar: a haploidia natural de espécies que vivem normalmente nessa condição (como o gametófito de musgos e samambaias), a haploidia de gametas de organismos diploides, que só expressam sua constituição quando ocorre fecundação ou partenogênese, e a monoploidia propriamente dita, isto é, um indivíduo completo e viável formado por apenas um lote da espécie, geralmente originado de partenogênese, de desenvolvimento de gameta não fecundado ou de manipulação em laboratório (cultivo de anteras e ovários seguido de duplicação ou não do material). O exemplo clássico e mais cobrado é o do zangão, que surge de óvulo não fecundado da rainha, é n e produz espermatozoides por mitose, o que garante que todos os seus gametas sejam geneticamente idênticos; por isso, ao analisar a herança do sexo em abelhas, percebe-se que o zangão não tem pai e transmite integralmente seu genoma às filhas, detalhe usado em questões de genética de haplodiploides.

Em plantas, a monoploidia é obtida experimentalmente e, por expor todos os alelos recessivos deletérios, geralmente gera indivíduos inviáveis ou estéreis, sendo usada junto da duplicação cromossômica para produzir linhagens duplo-haploides homozigotas, muito úteis no melhoramento. Já em animais, a monoploidia costuma ser letal, pois qualquer gene essencial defeituoso não tem par funcional para compensar, o que explica sua raridade; no vestibular, o tema costuma aparecer relacionado a aberrações numéricas, comparação entre haploide, diploide e poliploide, e à determinação sexual em himenópteros, então fique atento à diferença entre n (carga do gameta) e x (conjunto básico da espécie).

As aneuploidias são apenas um dos dois grandes grupos de mutações cromossômicas numéricas, sendo o outro a euploidia (variação do genoma inteiro, como na triploidia 3n ou na tetraploidia 4n), e a diferença fundamental está em que a aneuploidia altera o número de um ou poucos cromossomos específicos, enquanto a euploidia multiplica todo o conjunto haploide — por isso as euploidias costumam ser letais ou gerar organismos muito inviáveis em animais, enquanto algumas aneuploidias são toleradas até o nascimento. O mecanismo central é a não disjunção, que pode ocorrer na meiose I (quando os homólogos não se separam, indo ambos para o mesmo polo e gerando gametas com n+1 e n−1 cromossomos) ou na meiose II (quando as cromátides-irmãs não se separam); a depender do momento, o gameta resultante terá uma cópia extra ou faltante de um cromossomo específico.

Quando esse gameta é fecundado por um gameta normal (n), forma-se um zigoto 2n+1 ou 2n−1, ou seja, uma trissomia ou uma monossomia respectivamente, sendo que a trissomia costuma ser mais viável que a monossomia porque o excesso de material genético é geralmente menos danoso que a ausência.

A monossomia é uma aneuploidia em que o indivíduo apresenta apenas um representante de um par de cromossomos homólogos, ou seja, perdeu um cromossomo inteiro de um par que deveria ter dois — o que totaliza 45 cromossomos em vez de 46. Em humanos, o único caso compatível com a vida pós-natal é a perda de um cromossomo sexual, pois o sistema de compensação de dose (inativação do X, via corpúsculo de Barr) torna o desequilíbrio gênico menos drástico do que a perda de um autossomo. A origem mais comum é a não disjunção meiótica, especialmente na meiose materna e em gametas femininos, gerando um óvulo sem cromossomo sexual que, fecundado por espermatozoide portador de X, produz o cariótipo 45, X0.

Já as monossomias autossômicas (por exemplo, 45, XY, -21) são praticamente inviáveis: a perda de um autossomo elimina genes essenciais ao desenvolvimento em dose dupla, e o embrião morre ainda no início da gestação, o que explica por que o único exemplo humano viável é o de um cromossomo sexual.

As trissomias humanas resultam de não disjunção — falha na separação dos homólogos na meiose I ou das cromátides na meiose II —, gerando gametas com um cromossomo extra; na fecundação, forma-se o zigoto 47. A idade materna é fator de risco porque a coesão dos cromossomos nos óvulos se deteriora com o tempo. O exemplo clássico é a síndrome de Down por translocação Robertsoniana: um portador com 45 cromossomos, fusionando o 21 a outro acrocêntrico, pode gerar gametas que originam filho com trissomia do 21 mesmo sem não disjunção, o que explica casos familiares e recorrência. Quanto às autossômicas, além da trissomia do 21 — a única viável —, todas as demais são letais: a do 13 e a do 18 permitem apenas vida curta pós-natal, e monossomias autossômicas (perda de um autossomo) são invariavelmente letais em fase embrionária, pois desequilibram muitos genes haploinsuficientes; por isso quase não se observam ao nascimento.

Já nos cromossomos sexuais, o desequilíbrio é tolerado pela inativação do X e pelo caráter heterocromático do Y, o que explica a viabilidade de XXY, XYY e mesmo do 45, X (Turner), este associado a baixa estatura e infertilidade.